당뇨병 초기치료에 아나글립틴 병용 중요성 강조
​​​​​​​NODM 안전성 담보 피타바스타틴·피타바스타틴/에제티미브 역할 기대

ReDM(Review of Diabetes Mellitus) SEOUL 2022 SYMPOSIUM이 지난 11월 5~6일 안다즈 서울 호텔에서 열렸다. 3회째를 맞는 이번 ReDM SEOUL 2022 SYMPOSIUM에서 첫째 날은 천안엔도내과의원 윤석기 원장과 경희의대 정인경 교수(강동경희대병원 내분비대사내과)가, 둘째 날은 영남의대 원규장 교수(영남대병원 내분비대사내과)가 좌장을 맡았다. 심포지엄에서는 국내외 당뇨병 관리전략의 최신 지견, 국내 당뇨병전단계의 환자의 위험과 당뇨병 및 심혈관질환 예방의 필요성, 당뇨병 관리에서 혈당변동성 관리의 필요성을 주제로 강연이 진행됐다.

KDA 당뇨병 진료지침 및 치료 최신지견

ReDM Seoul 2022 Symposium은 서울의대 문민경 교수의 ‘대한당뇨병학회(KDA) 당뇨병 진료지침 및 치료의 최신지견’ 강연으로 첫 포문을 열었다. 문 교수는 보라매병원 내분비내과에 재직 중이며, 현재 대한당뇨병학회에서 진료지침 개발 및 발행을 총괄하는 진료지침이사 직을 역임하고 있다.

문 교수는 강연에서 혈당조절 모니터링과 약물치료의 중요성을 설명하는데 많은 시간을 할애했다. 특히 연속혈당측정(CGM)을 통한 혈당조절 모니터링과 함께 약물치료 시 병용요법 및 동반질환 관리전략 등에 비중을 두고 강연을 진행했다.

CGM과 혈당변동성

문 교수는 먼저 2021 대한당뇨병학회 당뇨병 진료지침에서 혈당조절 모니터링과 관련해 “CGM이 모든 1형당뇨병 성인과 1형당뇨병 임신부에게 상용 권장되고, 다회인슐린주사요법을 하는 2형당뇨병 성인도 사용 가능하도록 권고됐다”고 밝혔다. CGM의 임상적용으로 혈당변동성(Glucose variability)의 측정이 가능해지면서 변동성의 중증도가 당뇨병 치료의 중요한 마커(marker)로 작용하게 됐다는 설명이다.

그는 하루 중 혈당이 비정상적으로 높은 시점, 특히 식후혈당의 변화를 파악해 이를 잘 조절하는 것이 당뇨병 치료에 있어 매우 중요하다는 점을 강조했다. 식후혈당이나 혈당변동성 개선에 특화돼 있는 경구 혈당강하제 계열로는 DPP-4억제제가 대표적인 것으로 알려져 있다.

혈당강하제 전략

문 교수는 2형당뇨병 성인의 약물치료와 관련해 환자의  당화혈색소(A1C) 수치와 동반질환 등을 기준으로 약제를 선택하도록 안내하고 있다고 설명했다. 먼저 심각한 고혈당(A1C>9.0%), 고혈당에 의한 증상(다음, 다뇨, 체중감소 등) 동반 시에는 인슐린 치료를 우선 고려하도록 했다. 또 심부전·죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)·만성신장질환(CKD) 동반 시에는 SGLT-2억제제나 GLP-1수용체작용제를 우선 고려하도록 권장했다.

특히 중요한 대목은 병용요법의 선택으로, 진료지침에서는 환자의 A1C가 목표치보다 1.5%를 초과하거나 현재의 A1C가 7.5%를 상회하는 경우 혈당강하제 병용요법으로 치료를 시작한다고 밝혔다. 권고안 중에는 혈당조절 실패의 위험을 낮추기 위해 진단 초기부터 병용요법을 적극적으로 고려한다는 내용도 부연돼 있다.

메트포르민 + DPP-4억제제

문 교수는 당뇨병 환자 첫치료부터 메트포르민과 DPP-4억제제 병용전략을 적용해 단독 대비 높은 치료 성공률(낮은 혈당조절 실패율)을 확보할 수 있었던 VERIFY 연구를 예로 들며, 병용요법 조기적용의 중요성을 지지했다. 더불어 혈당강하제 병용이 메트포르민과 DPP-4억제제의 조합에 집중되고 있다는 설명도 잊지 않았다.

다른 위험인자 관리

문 교수는 강연 서두에서 당뇨병 환자의 대혈관합병증(심혈관질환) 위험을 강조, 이를 막는 것이 혈당조절의 궁극적인 목적이라며 혈당조절을 넘어서 고혈압·이상지질혈증·비만과 같은 다중 위험인자들을 종합적으로 동시관리해야 한다고 피력한 바 있다. 대한당뇨병학회 진료지침에서 혈당조절 외에 다른 심혈관질환 위험인자의 조절에 대해 언급한 것도 같은 이유에서다.

지침에서는 심혈관질환 또는 표적장기손상의 유무에 따라 당뇨병 환자의 LDL콜레스테롤(LDL-C) 조절 목표치를 100mg/dL 또는 70mg/dL 미만으로 권고하며, 강력한 지질치료를 주문하고 있다. 또 이 같은 목표치의 달성을 위해 스타틴 최대내약용량 치료와 함께 치료실패 시 에제티미브에서 PCSK9억제제까지 비스타틴계 지질치료제를 병용하도록 지침은 안내하고 있다.

“NODM 안전성 확보한 피타바스타틴으로 당뇨병전단계 LDL-C 적극 관리 필요”

조선의대 김상용 교수(조선대병원 내분비대사내과)는 ‘Cutting Edge Care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination Therapy’ 강연에서 국내 당뇨병전단계 환자수 증가에 관심을 가져야 한다고 말했다. 고령의 당뇨병 환자 발생을 예방하기 위해서는 조기관리가 필요하다는 것이다. 이와 함께 김 교수는 “특히 이상지질혈증 동반율이 높다”고 지적했다. LDL-C가 높을수록 당뇨병 위험도도 높아진다는 점에서 당뇨병전단계 환자의 이상지질혈증 관리가 필요하다는 것이다.

당뇨병전단계, 이상지질혈증 동반율 높아

이상지질혈증 관리의 주요전략은 스타틴이고, 최근 ‘Lower is better’의 맥락에서 강력한 LDL-C 강하를 위해 고강도 스타틴이 권고되고 있다. 하지만 김 교수는 스타틴의 신규당뇨병발생(NODM) 위험을 언급했다. 다양한 분석에서 스타틴 관련 NODM 위험은 용량이 높아짐에 따라 커졌고, 아시아 환자 또는 당뇨병전단계 등 당뇨병 위험이 높은 환자에서 더 큰 것으로 나타났다.

이런 가운데 김 교수는 피타바스타틴(제품명 리바로)을 NODM 안전성의 근거를 구축한 스타틴으로 제시했다. 2021년 BMJ에 2021년 발표된 메타분석(vs 아토르바스타틴, 로수바스타틴), 대만에서 진행된 리얼월드 연구(vs 다른 스타틴 요법), 국내 한국인 급성심근경색증 등록사업(KAMIR) 연구(vs 아토르바스타틴, 로수바스타틴) 등이 피타바스타틴의 NODM 안전성을 뒷받침해주고 있는 근거들이다.

최근 Cardiovasc Diabetol. 2022에 발표된 국내 CDM 데이터 분석 연구(vs 아토르바스타틴, 로수바스타틴)에서 스타틴을 180일 이상 복용한 환자들을 대상으로 비교했을 때도 피타바스타틴의 NODM 위험이 낮은 것으로 보고됐다.

피타바스타틴 고용량도 NODM 안전

또 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 전향적 무작위 임상시험인 KOREA-DM 연구에서는 피타바스타틴 1mg과 4mg군의 NODM 발생 위험에 유의한 차이가 없었다.

REAL-CAD 연구에서도 안정형 관상동맥질환 환자들을 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 결과, 피타바스타틴 4mg이 심혈관사건 위험을 유의하게 감소시켰다. 반면 NODM 위험은 차이가 없던 것으로 나타났다.

피타바스타틴 + 에제티미브

강연에서는 피타바스타틴과 에제티미브 병용의 혜택도 강조됐다. 김 교수는 “가이드라인에서 더 적극적인 LDL-C 강하를 주문하고 있고, 최대로 내약성을 보이는 스타틴으로도 목표 LDL-C에 도달하지 못할 경우 에제티미브를 추가할 것을 권고하고 있다”며 “임상현장에서는 NODM 안전성을 확보한 피타바스타틴과 에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)를 치료전략으로 고려할 수 있다”고 설명했다. 피타바스타틴 + 에제티미브는 고위험군 한국인 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 3상임상에서 피타바스타틴 단독요법 대비 8주시점까지 뛰어난 LDL-C 강하효과를 보였고, 100mg/dL, 70mg/dL 미만 도달률도 단독요법 대비 뛰어난 효과를 보인 바 있다.

이와 함께 “당뇨병전단계 환자를 대상으로 하위분석을 진행한 결과 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg 복합제는 베이스라인 대비 LDL-C를 52%, 4/10mg은 59% 감소시켜준 것으로 나타났다”며 당뇨병전단계 환자에 대한 혜택도 마련했다고 덧붙였다.

“혈당조절, 식후혈당·혈당변동성 관리가 핵심”

서울의대 최성희 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)는 ‘Management of Poorly Controlled Patients with Diabetes Mellitus’ 주제로 진행한 강연에서 우리나라를 포함한 서태평양지역의 당뇨병 유병률이 증가하고 있다는 점을 먼저 언급했다. 이는 전세계적인 추세로 미국당뇨병학회(ADA)는 2형당뇨병 진단검사 연령을 45세에서 35세로 하향조정했고, 국내에서도 진단 권고 연령 조정을 논의하고 있다.

국내 당뇨병 치료제 사용현황에 대해서는 DPP-4억제제 사용률이 높다는 점을 언급했다. 최 교수는 “메트포르민이 가장 높은 처방률을 보이고, DPP-4억제제 처방률은 꾸준히 증가해 2위의 처방률을 보인다”고 설명했다. 여기에 더해 “현재 자료에서는 SGLT-2억제제 사용량이 적어보이지만, 2019년 이후 자료를 분석하면 변화가 있을 것”이라는 의견도 덧붙였다.

저조한 혈당조절률, 식후혈당으로 잡아야

증가하는 유병률과 반대로 저조한 당뇨병 조절률은 문제로 지적했다. 최 교수는 “혈당 조절은 당뇨병 합병증 예방으로 이어지지만, 국내 가이드라인에서 제시하고 있는 A1C 기준인 6.5% 미만의 도달률은 30%에 못미치는 것으로 나타난다”고 말했다.

최 교수가 혈당조절의 핵심으로 짚은 부분은 식후혈당이다. 혈당은 A1C, 공복혈당, 식후혈당을 조절해야 하지만, 실제 1일 대사적인 측면에서는 식후혈당의 비율이 높다는 것이다. 최 교수는 “식후혈당, 특히 점심식사 이후의 혈당이 1일 혈당조절에 영향을 미친다. 높은 식후 고혈당은 높은 야간시간 혈장혈당으로 이어지고 결과적으로 높은 아침 공복혈당을 야기하게 된다”며 식후혈당의 중요성을 강조했다.

혈당변동성 관리 위한 TIR

혈당이 안정되지 않는 혈당변동성도 당뇨병 환자의 합병증 위험을 유의하게 높이는 인자라고 지적했다. 이와 같은 맥락에서 최근 당뇨병 관리에서 연속혈당측정(CGM)의 유용성과 적정혈당범위 유지시간(TIR)의 임상적 중요성이 강조되고 있다는 것이다. 미국당뇨병학회(ADA)가이드라인에서는 CGM이 환자의 맞춤치료에 더 도움이 된다고 적시하고 있다. CGM 측정 후 해석을 위한 외래혈당 프로필 보고서(ambulatory glucose profile report)에서는 TIR과 함께 저혈당 비율, A1C  정보도 함께 확인할 수 있어 혈당변동성까지 확인할 수 있기 때문이다.

여기에 더해 “일반적으로 TIR은 70~180mg/dL로 설정해 70% 이상 유지할 것을 권고하고 있다. 실제 TIR이 높아질수록 망막병증이나 미세알부민뇨 발생률이 감소하는 경향을 보였다”고 덧붙였다.

아나글립틴

최 교수는 식후혈당의 수치를 감소시키고 이를 안정적으로 지속시키는 전략이 중요하다며, “국내에서 널리 사용되고 있는 DPP-4억제제는 저혈당증 위험 없이 식후혈당을 감소시킬 수 있는 약제”라고 강조했다. 여기에 이어 DPP-4억제제 중 아나글립틴(제품명 가드렛)의 식후혈당 감소효과와 함께 혈당변동성 관리효과를 보인 연구를 소개했다.

ACACIA 연구에서는 아나글립틴 100mg 1일 2회 투여전략이 시타글립틴 100mg 1일 1회 투여 대비 뛰어난 식후혈강 감소효과를 보였고, 특히 CGM으로 평가한 결과 TIR도 유의하게 개선시켰다. 이와 함께 SSUG 연구도 주요 근거로 제시했다. 이 연구에서는 타 DPP-4억제제에서 아나글립틴으로 전환해 12주간 투여한 결과 추가적인 A1C 강하효과를 확인했고, A1C 6.5% 미만 도달률도 높아진 것으로 나타났다.

마지막으로 최 교수는 REASON 연구도 아나글립틴의 혜택을 뒷받침해준 근거로 꼽았다. 이 연구에서는 시타글립틴 50mg 1일 1회 대비 아나글립틴 100mg 1일 2회 전략이 12주차부터 LDL-C 감소효과를 보였고, 52주까지 효과가 이어졌다.

건보공단 검진데이터 기반, 당뇨병학회 팩트시트 연구진행

이틀째 심포지엄은 대한당뇨병학회 이사장을 역임하고 있는 영남의대 원규장 교수(영남대병원 내분비대사내과)가 좌장을 맡아 두 건의 강연이 진행되며 성황을 이뤘다.

먼저 숭실대학교 정보통계보험수리학과의 한경도 교수가 ‘보건의료 빅데이터를 이용한 내분비질환 연구’에 대해 발표, 건강보험공단의 대규모 건강검진 데이터를 기반으로 진행돼 세계 유수의 저널에 게재된 연구들을 소개했다.

한경도 교수는 대한당뇨병학회의 팩트시트 관련 연구를 진행하는 등 저명한 의학정보 통계학자로 잘 알려져 있다. 이번 강연에서는 내분비질환과 관련한 역학조사, 약제처방 현황, 질환 인과성(causal effects) 등에 관한 다수의 연구결과들을 청중과 공유했다.

한 교수는 건강보험공단의 검진 데이터베이스를 기반으로 맞춤형 연구 또는 표본 연구 등에서 다수의 성과를 이뤄냈는데, 그 중 가장 대표적인 것은 대한당뇨병학회 팩트시트와 같은 역학조사다. 2015년부터 시작돼 2022년판까지 발표된 ‘Korean Diabetes Fact Sheet’에서는 2020년 기준 30세 이상 성인의 당뇨병 유병률이 16.7%에 달하는 것으로 보고되기도 했다.

팩트시트에서는 당뇨병 약제의 성분별 처방패턴도 분석이 가능하다. 한 교수는 이와 관련해 2019년 기준 DPP-4억제제의 처방이 설폰요소제를 넘어서 메트포르민에 이어 2위 자리를 유지하고 있는 것이 흥미롭다고 언급했다.

한 교수의 또 다른 건보공단 검진데이터 기반 역학연구에서는 스타틴의 처방현황도 분석할 수 있었다. 스타틴 처방결과 중에서는 2019년 기준 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 선두를 달리고 있는 가운데, 중강도에 해당하는 피타바스타틴이 2015년부터 점진적인 증가세를 보이며 2019년 3위에 랭크돼 있는 것이 주목을 받았다.

아나글립틴, 스위칭 전략과 혈당변동성 개선 피타바스타틴, 당뇨병 위험 등 부작용 해결책

경북의대 전재한 교수(칠곡경북대병원 내분비대사내과)는 ‘환자 타입별 맞춤치료 전략’에 대해 강연, 혈당강하제 아나글립틴(제품명 가드렛)과 지질치료제 피타바스타틴(리바로) 및 피타바스타틴/에제티미브 복합제(리바로젯)의 처방증례를 소개했다.

전 교수는 처방증례에 앞서 DPP-4억제제 스위칭 전략의 혜택을 규명한 사례로 SSUG 연구를 소개했다. 그는 이어 SSUG 연구결과를 진료현장인 리얼월드에서 다시 구현해낸 처방사례를 설명했다. 기존 DPP-4억제제로 혈당이 충분히 조절되지 않았던 65세의 고령 여성환자에서 아나글립틴 1일 2회 투약요법으로 전환해 A1C를 목표치 미만으로 조절한 것이다.

또한 메트포르민으로 조절되지 않는 환자에서 아나글립틴의 병용처방, SGLT-2억제제 부작용으로 인한 아나글립틴으로의  교체처방, 혈당변동성이 심한 메트포르민 부작용 환자에서 아나글립틴의 처방에 관한 소개가 이어졌다.

중강도에 해당하는 피타바스타틴의 경우, 다른 스타틴 치료로 간수치가 높아진 환자에서 교체처방한 사례가 다뤄졌다. 또한 당뇨병전단계로 당뇨병 이환위험이 높은 환자에서 혈당 관련 부작용 위험을 해결하기 위한 처방으로 피타바스타틴의 역할이 강조되기도 했다. 전 교수는 강연 마무리에서 “아나글립틴은 스위칭 전략을 통한 추가적인 혈당조절 개선과 함께 혈당변동성 및 식후혈당 개선이 기대된다”는 말과 함께 “피타바스타틴 또는 피타바스타틴/에제티미브의 경우 간기능 이상이나 근육통 등의 부작용 위험감소가 기대되며 당뇨병전단계 환자에서는 당뇨병 발생위험이 낮았던 것으로 나타났다”고 밝혔다.

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